《生物学概念与途径》课程由饶毅2008年在北京大学设立和主持，面向所有大学生和研究生，目的是让年轻的学生了解生物学历史上，一些重要的概念是如何提出的，一些重要的途径和方法是如何用来解决重要且有深刻意义的生物学问题的。 大部分内容由饶毅讲授，带着大家一起解读1866年孟德尔的遗传学论文，解读1910年摩尔根的果蝇论文，解读1944年Avery、McLeod、McCarty如何提出DNA是遗传物质的论文。这些经典性的工作，让我们从思想上理解科学研究是怎么做的。 北京大学物理系的汤超教授、哈佛大学的谢晓亮教授、北京生命科学研究所的王晓东教授、北京大学化学院何川教授、清华大学的施一公教授、北京大学的植物生物学的邓兴旺教授和顾红雅教授，分别从物理的定量、化学与生物的交叉、生物化学的经典实验、化学角度的生物大分子、结构生物学、现代农业生物技术与种业发展、驱动演化的“力”等多学科，多角度讲授重要的概念和途径。 本课程重思想，重交叉，重培养学生的科学能力；培养科学研究的价值观（比如判断什么是好的科学），力求为未来科学探索树立参照系；老师提供一个起点，能看的多深，发展多远，取决于同学们的天赋和努力。 希望大家通过我们的慕课有所收获。
3.果蝇的胚胎发育
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生物学概念与途径
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从本节课中
发育的基因调控：同源异形盒的发现及其意义-饶毅
对发育基因调控的研究，贡献主要源于美国遗传学家摩尔根实验室，从1910年起在研究中就发现了影响发育的突变基因。发育生物学研究有三个高潮：第一个高潮在十九世纪后期，德国的Wilhelm Roux等开创实验胚胎学；第二个高潮在1920年代以德国Hans Spemann为代表的科学家，用两栖类研究胚胎诱导；第三个高潮仍在德国：1980年前后在海德堡工作的德国女科学家Christiane Nüsslein-Volhard和美国科学家Eric Wieschaus从遗传突变体筛选调控果蝇发育的大批基因，使果蝇研究光彩绚丽。本次课程以果蝇发育研究为主线，介绍发育中的基因调控，特别是同源异形盒（homeobox）发现的途径，使发育生物学与分子生物学两个学科的重要领域在机理上得以汇合：调节基因转录可以调控发育。
与讲师见面
饶毅教授
[音乐]
我们要讲清楚后面的一些结果。
后面比较在 研究上进展很快，而且很激动人心的结果，得重新回去
看果蝇的一些很基本的问题，所谓的果蝇是一个虫子，小小的虫子。
母的会生蛋，它跟公的交配以后生的蛋是这个 受精卵，受精卵在一个小时之内经过发育
变成第一期的 幼虫，所以从受精卵到第一期的幼虫
几乎正好是24个小时左右， 这第一天叫胚胎发育过程。
幼虫要经过两次蜕皮， 然后形成第一次蜕皮以后，
形成第二期的 幼虫，第二次蜕皮以后形成第三期的幼虫。
幼虫叫instar larva。
那第三期幼虫在经过 蛹化，结蛹，外面长了个壳，
如果养过蚕的同学会知道，蚕吐丝把自己做进蛹里面。
果蝇也是，变成蛹，蛹再过四天以后羽化，羽化就长出
中文是讲长出羽毛来，实际上它是从蛹里面变成成虫 eclosion，
是过四天以后，所以这是果蝇的生活周期。
成虫是可以活几十天，但是在 八小时之后，成虫就可以进行交配，
所以如果你要用处女蝇的话，在八小时之内收集，在那以后就不保险了，它就可能跟别人交 配过了。
所以除了这样一个过程以外， 另外还有一个，是成虫的翅膀
和外角 头上一些结构，所谓这些成年的部分结构，它不是由
胚胎和幼虫的表面的 细胞生长出来的，它是在早期
在体内具有几个结构，这几个结构叫Imaginal discs
Imaginal在这里是成虫的意思，是成虫牙盘。
这些成虫牙盘在 蛹里面大起作用，
长出脚来，长出翅膀来，长出 头来，头上的一些结构来。
所以这些成虫盘 本身不是胚胎 larvae 外观的结构，而是里面的结构长出来的。
早期果蝇胚胎发育，这是电镜 在这相当于叫
blastula stage
这是电镜的照片，这是稍微晚一点的胚胎，在这个时候可以看到头的节段、
胸的节段和腹的节段。
胚胎和成虫的节段是有对应性的，
头的，胸一到胸三，腹一到腹八
是有相应性的，还可以叫其它的名字，这个名字你可以知道也可以不知道。
这是 T1 又叫 Porthorax，T2 叫 Mesothorax T3 叫 Mctathorax。
然后这些成虫牙盘 是从哪里来的，也是有对应的。
所以知道这些简单的生活周期和结构以后，我们重新来看Ed Lewis
1978 年 Nature。
他说 我知道，我发现了一个
基因缺陷 DfP9， DfP9
把果蝇的相当长的一段染色体 给缺失了，delete 掉了。
这个 DfP9 在唾液腺染色体上我也看到是从哪里
到哪里，那相应的它里面有多个基因有误。
我以前 1955 年、 1963 年就跟大家讲过的 bx，cbx，ubx，bxt，pbx，
然后还有 hab，iab，uab 而且有多个。
它这些东西 都是双胸复合体里面的基因，所以
DfP9 我在研究过程中，碰巧找到的这个图片
正好 cover 了整个的 BX-C Bithorax complex。
然后我们把胚胎给你看， 胚胎的节段，头有
Ma，Mx，Lb 胸有 T1，T2，T3，A 有 A1，A2，A3，一直到 A8。
他说我现在看到
不同的突变影响了
不同的节段，然后这篇文章 是发给你们的教材，要求你们全文读。
这篇文章凡是一个星期读完的是天才，凡是一个月读完的 是杰出的学生，
凡是认为自己这篇文章，能够在有生之年读完的，都是有毛病的人。
你要考虑到它的所有事实
几乎大概都是对的，它不会有造假。
但是它的推论不会都是对的，
哪些是对的哪些是错的，哪些推论听得过去很有趣
而且是对的，哪些推论听得过去很有趣，大家都认为是对的。
但是对的这是什么意思，有没有搞懂？ 我认为这篇文章很少有人能够完全懂。
他是这样跟你说，他说当 整个
DfP9 全部缺失的时候， 他说从 T3
到 A8 节段全部变成 T2 节段。
所以 DfP9 所 cover 的所有这些基因，
它们是使得 T2 之后的这些节段 T3 到 A8 分别变成跟 T2 不同的节段。
也就是说没有这个 Bithorax complex 的时候，只有
T2 也就是说在不要这个 complex 的情况下，T2 是能形成的，但 T3 到 A8 不能形成。
所以有某些东西使得 T2 能形成 然后 T3 里面就是在
T2 的基础上不断的 加东西变成 T3，A1，A2，A3，A4，一直到 A8。
然后他可以做这个实验，
他说我还有其它不同的突变，这些突变分别 delete
了不同的段，那么既然 如果
DfP9 和 delete
整个这一段的话 那我还有其它的突变，它分别
这些是
分别 delete 了其它的不同的段。
那么我把它 这些分别跟它放在一起去，这个是全部没了，然后再加回不同的段去。
我看会恢复什么结构，所以他是收集了 10 年怎么发文章，当有一两个的时候说不清楚。
这些突变又不是用基因操纵作出来的，是这个 随机突变，虽然有化学诱变，化学诱变的时候不能告诉你
这个缺失和突变哪一段，这是 这些是他收集的，在实验过程中收集的突变。
那他说一段一段不同段加回去的时候，发现 获得了不同的结构。
所以这是加回 Ubx 去的时候，
他发现在 Ubx 跟 Df-P9
这两条染色体是这样的时候，A1 到 A2 节段，A5
节段会变成 我说错了，我先说这边，当
Ubx 跟Df-P9的时候，T2 和 T3
会变成 T1，在
Uab 是另外一段，加回去的时候，A1 到 A5 会变成 A2。
他就一直这样做， 然后在什么情况下他会得到
T3， 在什么情况下可以得到 A1，在什么情况下会得到所有
8 个 A 节段，这是全部他的实验结果，这些结果你得想清楚。
他是全部用的，首先要有 这些不同的突变，这些不同的突变他要知道在染色体上是
存在哪一段，缺失了哪一段，然后他要看这些
对节段的影响，他当时是粗看了以后还要在电镜下看。
然后才知道他需要用电镜来保证 T1、 T3，A1、 A8 他都看得懂差别。
要不然他这些阶段的差别看错了，他的结论会错。
所以这是他这一个图 是一个
data 很 condense 的图，是有很多 data 才有这个图。
别人只有要这一个，这一张图可以拆成 10 张图，然后就发一个整篇 paper。
所以他这样知道
加回去不同的段，会恢复不同的节段，加回去染色体不同的段,
不同的长度会在身体的节段上恢复不同的段。
这个工作做起来很麻烦，因为 实际上，在
2000 年代以后才把这些东西搞得比较清楚。
这个所谓比较清楚是这样的，认为整个这个 Df P9
所含的编码蛋白质的基因 在 78 年是不知道的，在后来是知道的，只有三个。
一个是 Ubx， 一个是 Abd-A，一个是 Abd-B，有三个蛋白质，所有的突变
要么是直接影响这三个蛋白质的编码和产生、 编码，或者是通过调节它们的
转录而影响这三个蛋白质
的含量或者存在的区域。
这句话太容易说了，做起来很麻烦。
然后这里面有一个 有趣的事情，就是这些突变，他排列的各种突变
居然这些突变影响的基因与最后在身体的节段的 有共线性。
也就是说，这些基因 或者突变在染色体上是线性排列的。
而它影响的区域是胸节段、 腹节段的
前半部，而腹节段的后半部也是呈线性的。
然后居然染色体上基因的排列与果蝇身上的节段 有共线性。
>> 这意思是说就说有条染色体是专门调控 这个。
>> 染色体的一小部分，Bithorax 那一部分。
不光是调节，而且它这个影响的东西还跟身体有惯性。
我们大部分基因，影响肾脏的发育的基因，影响心跳的基因，它在染色体上有 30
个基因是在不同的 不同的染色体上互相没关系，它结果影响这身体节段的既然不仅在一起，
还有线性排列，所以这是很漂亮的一个事情。
这个很漂亮的事情所有教科书里面都有， 但是为什么要这样子不清楚>>
就果蝇这样，还是都这样？ >> 后面发现高等动物也有这样的情况。
但是不管是果蝇，还是高等动物，
就共线性是为什么是不清楚的，不仅是不清楚，你可以把其中一个基因
和它的调节区域，把它全部突变掉，然后你塞在另外一个染色体上，可以完全 rescue 它的phenotype。
就是一段特定的 DNA 不需要在原位，
而在另外一个染色体上面也能起到一样的功能。
那么在这样的情况下，
进化上为什么不把它们全部打乱呢？我们所有其他的基因都不在一起的原因就是因为很多基因不需要在一起。
在细菌里面，有操纵子学说，细菌的 跟某一个糖的代谢的几个基因会组成一个操纵子，
在那里工作，因为递进的 DNA 很小，所以你到处放的话这很麻烦，你 DNA 序列不够长。
但是高等动物里面，大部分情况下，
相关功能的基因不在一起，但是 果蝇的
Bithorax 和跟人相关的 这些基因居然在一起，而且还共线性。
其实 机理是不清楚的，但是是很漂亮的。
实际上，除了 Bithorax
从T 节段到腹节段有共线性， Antennapedia
最后意识到 Antennapedia上面一共有几个基因，一共有多少调节区域。
它们在染色体上面排列与头端到 T节段 也形成共线性。
实际上 Antennapedia 和 Bithorax 是在同一个染色体上面，它们中间隔了很长的距离。
现在意识到其实在果蝇 前面的一个物种，它们的
然后同样还是起身体共线性的调节。
Ed Lewis 这篇文章你们仔细去读，
他最后有六条结论，他说是六条规则，调节规则他说是。
这六条调节规则其中有共线性的一部分，越靠后面的节段 就越要更多的
Bithorax 里面的基因去调控，所以掉掉一点，先影响是后面， 是因为后面的节段需要更多的基因调控。
他的这些工作里面 其中还有一个工作是提出来
Bithorax 是受另外一个基因 Polycomb
的调节，Polycomb 对它是进行负调节，Polycomb 不在
Bithorax 里面，在另外一个地方，它对 Bithorax 进行负调节，这是他当时
1978 年就提出来的，Polycomb 是他太太发现的一个基因，然后它研究出它的功能来。
Polycomb 是今天表观遗传学的人都在研究的 Polycomb Complex，是在其他动物里面，Polycomb 还有更多的基因。
Lewis 在研究 Bithorax
的时候， 他没有光在研究发育 和基因的关系，基因和发育的关系，他还想了进化，
他说果蝇前面他说既然这样的话，Bithorax 使 T2 变得更复杂，T3，A1 到 A8。
那么他说果蝇，黑腹果蝇 往进化的前面推，说不定有一个果蝇
有一个蝇子就只有 T2，从T2 到 A8 都是
T2 重复了 9 次， 重复了 10 次，T2、
T2、 T2一直到T2，这是简单的早期的 昆虫可能是这样，然后以后再加一个基因，
多了一个 T3，再加一个基因多了 A1，再加一个基因变成 或者加一个或者加几个基因，一个基因可以了解一个节段，或者了解几个节段。
所以他考虑了进化在里面。
Ed Lewis 是做过其他研究，其他 研究，跟其他人发生过冲突。
他另外还有一个重要的，他在 1968 年的时候， 他跟
Bacher 发明一个发了一个文章，认为有一个致变剂，
叫 EMS，是一个化学诱变剂，可以比较好地用来
诱导果蝇突变，因为它常常造成的果蝇是 我们后来知道一到两个一到两个碱基的改变。
这样的话不是变大段，是变小的，这样的话用这种诱变剂
可以研究一个基因的突变和一个表型的关系，免得有些其他的诱变方法 影响到节段的太，影响到 DNA
的量太多了，这样的时候你不是推断一个基因和表型的关系，而是很多个基因和表型的关系。
所以它 EMS 这个诱变方法今天都是用的。
所以这是 他对果蝇研究，果蝇研究他是从成虫研究到胚胎，
因为得搞清楚大部分这些突变是胚胎致死的， 是看不见的。
所以居然能看到 T3 变成 T2，还能活下来。
这是一个怪现象，应该是它影响一大堆东西以后，这胚胎就死掉了。
所以他最后一定要研究胚胎，原因是因为
在成虫里面不可能研究全套的突变，因为大不部分突变都没有成虫出现，都是在胚胎的时候就死了，所以他最后一定是要研究胚胎。
所以胚胎这个结果很漂亮。
虽然不是人人都能懂，但是研究果蝇的胚胎，
有没有任何意义？ 江青同志教导我们说，研究这种东西就像研究马尾巴的功能一样，
是我们科学多无用的一个表现。
然后你如果再懂一点，还可以支持他。
说我们在科学理由上不能研究果蝇，研究果蝇对人是没有意义，研究果蝇的人都是有毛病的人。
因为人和蛙是一样，
是一个受精卵分裂变成两个，两个变成四个，果蝇不是这样。
果蝇是 这是染色染了细胞核，
这是一个卵细胞受精了以后，它就一个变两个，两个变四个，
但是这一个变两个，两个变四个，是一个细胞核变成两个细胞核，两个细胞核变成四个细胞核。
一直分裂到几千个细胞的时候， 它是同一个细胞含有几千个细胞核，
它这个细胞膜就在最外面一层，它是合胞体syncytial，
cyncytial，一个合胞体 胚胎发育研究的规律与我们
裂殖胚，一个分裂成两个，两个分裂成四个这样 说不定在根本原理上是完全没有关系的。
所以研究果蝇的人 是工作可以是完全没有意义的。
果蝇的细胞核在几千个以后，这些细胞核才全部移动到
细胞膜的旁边，然后 细胞核移动过来以后
细胞膜再往里面长，然后再围出一个细胞来，
这样才有几千个细胞， 要不然以前只有一个细胞，几千个细胞核。
所以这是从细胞 细胞核分裂的形态学上来看。
摩尔根虽然研究遗传常常是这个 这个研究成虫，他这个
研究发育的人是研究胚胎，所以这两个估计有一段时间也没连起来。
当然摩尔根实验不是没有研究过胚胎，研究过， 其中一个人是北京大学教授李汝祺，
李汝祺在摩尔根实验室做研究的时候，他研究过一个突变，这个突变他发现，虽然 它的名字
Notch 是用翅膀上缺了一块叫 Notch，结果他发现他实际上
其中重要的还有一个很重要的时期是在胚胎期，这是 1927 年李汝祺发表的文章。
然后他回到北京 在燕京大学后来在北京大学多年。
然后 Poulson 是研究了
染色体异常，就基因和胚胎的发育。
