[音乐] 我接下来呢,嗯,就介绍一下这个核酸。 我让那个助教贴给了大家一篇文章,额,那个。 可能Roy老师是要你们写一个,你们可以选这篇文章写一个你们的想法之类的。 这文章呢是一个很老的文章,但是呢其实这个。 写文章这个人 Walson Hammer呢,其实应该,绝对应该得诺贝尔奖。 就是为什么他没得我也没想清楚,呵呵。 因为他做的贡献非常的大,他做了一系列的,他是整个生物有机的一个。 奠基人之一。 以前做化学的做化学,做生命的做生命。 相互之间没有交叉的,但是是他从那个化学开始做到生命上的。 提出了一些很多基本的概念,呃。 我给大家看的一个就是一个核酸的,他其实在蛋白质上也做了大量的工作。 核酸上呢,挺有意思的,我先简单的介绍一个核酸,然后再稍微地讲一下这篇文章,因为我在- 这里不会讲太多,嗯。 给大家一个兴趣。 因为,因为我们去看这个蛋白质也好,去看核酸也好,因为。 我们就把它 Take For Granted ,就觉得它应该就是这样的,从来没有人问过为什么它是这样的?它能不能是别的样的? 是吧,其实我今天干的一件事就是让大家看蛋白质和 M Nucleic Acid。 问它为什么是这样的?为什么不是别样的?如果是别的样子的话,我们能做些什么,它能产生- 什么样的功能? 在核酸上也是,我们就老觉得它是 A、 G、 C、 T、 Uracil,right? 为什么是这样呢?谁说它必须是这样呢? Well ,它能形成氢键、 A、 T、 G、 C。 然后互相之间 interact, 然后这边有 MAJOR GROOVE,这边有 MINOR GROOVE。 在 MAJOR GROOVE, 大家看见有很多的FUNCTIONAL GROOVE,很有意思的。 MINOR GROOVE 相对 FUNCTIONAL GROOVE 要少很多。 Right,在 MAJOR GROOVE 你看这有 Hydrophobic 的Donor。 呃,呃,Accepter donor、 Accepter hydrophobic。 这个是一个 accepter acceptor donor,right? 大家想一想如果那个蛋白质它要 specific bind ,特异性的 bind 的这个DNA的话,它一般是bind在哪边? 如果想看的话,这个,这边是MAJOR GROOVE ,那边是 MINOR GROOVE。 它一般是 bind在 MAJOR GROOVE上,你要是做一个Transcrinial factor的话。 你去看 bide 在 MAJOR GROOVE, 为什么?因为它要识别这个DNA的序列。 他去识别这个DNA的序列,他的钥匙跟锁的Inaking就是这些东西。 All right?这些东西的排列组合因为这个是蓝的红的蓝的绿的蓝的蓝的绿的。 嗯,蓝的蓝的红的那个红的,它的这个每一个不一样你很容易去排列组合识别它。 像P呀,像DN,这回夺。 得诺贝尔奖的 DN,P,architect proting它 bide DNA 在 MINOR GROOVE。 因为它不需要去识别序列,它要很快的在 DNA 上去找到这个 damage 在什么地方。 All right,它在MINOR GROOVE ,因为这样的话它就更少的 barrier。 哎,这些都是,嗯,就是这个 instance 是很有道理的,为什么它是这边多,那边少? 通过 nature 的这个 selection , 这些东西也 bind 着金属。 金属,all right?它主要是 N seven 光点上边,我就不说太多了,这是肾博药物的一个。 一个Inaking的主要的方向,嗯,这样的话第一。 第一看上去它就是有个 base ,有个 sugar ,有个F,D,right? 他看这个看的太多了,觉得就是应该这样的。 这些 base 们我就不说了,这已经够复杂的了,为什么。 它们是一个 five menber五圆环,而不是六圆环,或是四圆环或是三圆环? 为什么不是六圆环? 有人做六圆环,还有人做四圆环,看上去还不错。 呃,为什么是五圆环?这有可能是因为五圆环相对在自然界里面最稳定。 因为大家去学那个物理有机的话, Physical Organic 那个的话,所有的有机反应五圆环成环的反应是最稳定的。 All right?在这个进化的时候这个 DNA 和 RNA。 从哪儿来的?从 RNA 来的,最早形成的这个东西很可能是因为五圆环稳定将来就。 一直继续下来了。 一个很大的问题是,这个Fastfade这个。 Bond是怎么形成的,很多人像Shale Stake呀之类的。 得了诺贝尔奖之后不做Biomedical research了,本来是做Biomedical research,现在做这玩意。 就说这些Bond是怎么形成的?你如果有了这个base。 好比你有一个札环在泥土里头,最早的时候没有生命的时候。 然后 happened 形成了一个五圆环,因为它就稳定。 它这玩意是哪来的?Fastfade,这个键是怎么形成的。 哎, nature 为什么选择Fastfade? 还有的文章里面就是说了 nature 为什么选择了Fastfade?好好读一下。 OK, 一开始是不是Fastfade,我上个月在Geologe T Visit,那人也是做这个的。 讨论下来,一开始不是Fastfade,应该是别的东西,一会再和大家说。 为什么是Fastfade? 它非常的稳定,这个Fastfadiaster。 它的Half lifetime可能在一个billion year到两个billion year。 十亿年到二十亿年的Half lifetime,这为什么恐龙的DNA可以留下来。 哎,你这个东西如果就放到那个PH,这个Half lifetime有十亿到二十亿年。 它非常稳定,这对于G Material太重要了,如果你这个DNA时不时就断了,那,那歇菜了没戏了。 呃,稳定性很重要,这个,这些杂环也非常非常的稳定。 哎,五圆环也非常非常的稳定,稳定性,它是最稳定的。 第一点,作为你一个G material最重要的是一个稳定性。 呃,它非常的稳定,那这一点它满足了。 第二点,那些以前那篇Science paper说这个生形成Barkbond,谁都不信。 那些做science的aditor跟reviewer。 根本就是做生物的,根本就不懂化学。 大家记得吗?两年前的时候有。 有一篇很轰动的那个科学的杂志的文章,《science》的一篇 paper。 它在那个美国的一个湖里发现了Bark Bond,不是Fastfade而是A。 是一个生的Barkbond,大家都觉得Joke,不可能对的,居然还通过了Revie- w被发表了。 后来的这女的Recharged,因为化学上去讲不可能的,你把这个替代成了A,这东西- 非常的不稳定。 呃,生物不可能用A来做Barkbond,最简单最简单的东西。 居然能Pass review。 还有一个Fastfade为什么。 它是narctively charged,因为这玩意它不能arguagate,它要arguagate,那这些。 这些集团已经够还做F了,OK? 你要是没有一个charge来balance的话,再玩上arguagate,那。 那也歇菜了。 因为你这个DNA要不停地打开,它要上面要有各种东西,你要转录也好。 R也好,事情多了。 哎,它如果不稳定,不水溶性的话这也提供了一个。 水溶性。 诶,大家再去读一下,啧。 那最开始是怎么回事?最开始这个Fastfade是从哪儿来的? 我个人感觉最开始这玩意不是Fastfade,这玩意。 可能是个carbonate什么的,二氧化氮,碳在水里面形成carbonate。 有可能一开始的这个键是个carbonate,这样的话相对比较容易形成。 反应因为Fastfade它Innert了很难形成,形成了carbonate了之后。 Fastfade可能进来代替,因为它更稳定。 从这个不稳定到更稳定的过程,这只是一个H。 现在做这个的人,人挺多的,就是说G material从哪儿来的?嗯。 蛋白质是从 DNA 来的, DNA 最早,最早最早的生命大分子是 RNA ,大家都这么觉得。 哎,但为什么是这几个 RNA 而不是别的 RNA ,怎么能形成这些键呢? 很难很难的,all right?这是 DNA 的一个结果结构。 结构,它有C2-endo、 C3-endo,有anti-dC。 嗯,这些决定了它的一个,嗯,就像碳的键里面一样,它决定了它的一个,一个confir- mation。 呃,这个comfirmation给了它不同的H项目。 B-DNA 是最经常见到的 Right handed DNA ,它是C2-endo。 这样的 RNA ,它那个五圆环的taste不一样的comfirmation不一样的。 呃,如果你学那个物理有机化学的话,这些都会。 嗯,很清楚的。 如果大家不学合成化学的话,至少去学一个physcial organic chemistry,我觉得就是说。 呃,很有,就是你如果做lifescience的话,你不需要知道太多的有机反应,但是- 这个physcial organic chemistry。 给你的帮助会很大。 它是 Right handed S,然后这边是 Major groove ,这边是 Minor groove,All righr? 看上去比较slick。 A-DNA 它是C3-endo。 哎,什么意思?就是说这个是C2-endo。 这是C3-endo,它这个 base 是从旁边出来的,这个是直接上去的。 哎,导致的当然就不一样了。 它的comfirmation就不一样了,这是 B-DNA, 这是 A-DNA ,A-DNA 也是 Right handed。 它主要是有盐的情况下它比较容易形成 A-DNA, 绝大多数的 RNA 都是 A-DNA。 RNA D是 A form, RNA-DNA 的H也是 A form。 而 DNA 是 B form, 它们俩是不一样的。 很不一样,因为在 DNA 的case里面 Major groove 是most p。 在 RNA 里 Minor groove ,因为它比较浅,相对来讲更多的Porting bind在 Minor groove, 在 A-DNA 上。 这 B-DNA 跟 A-DNA 的这两个在 细胞内都形成,这个 B-DNA 大家经常看的实际上是 B-DNA。 而 A-DNA 也形成 RNA 就形成 A-DNA,你看见的所有的 picture 的 DNA 都是 B-formed,没有人给你作 A-DNA, so far。 呃,这个大家看上去,艺术上也好看点。 比较顺眼一点,那看上去很不顺眼,Z-DNA。 这个东西是 Left handed, 它是另外一个手性的,all right?它是C2,C3。 两个之间 rotate,一个是 C2,另外一个 C3,另一个 C2,另外一个 C3 rotate,导致的结果它是一个 Left handed,它是个 zigzagged structure。 如果大家看一下的话,这是一个 Z-DNA,这是 B-DNA 很正常,这是 Z-DNA,它是 zigzagged 的一个 structure,而它是反手性的,是另外一个手性。 这个东西呀,是在那个实验室里头发现的。 你把它加很多盐的话,这 DNA 变成了 Z form。 那发现这个人是 50 年代、 60 年代发现的,当时是个巨大的轰动。 因为 60 年代、 70 年代因为 Watson-Crick 发现了这些东西,有 B-DNA、 A-DNA,又有 Z-DNA。 他都 predict 这人可能会得诺贝尔奖,而到现在都还没得诺贝尔 奖。 很 sad,已经等了 50 年了,呃,为什么呢? 这玩意儿在人体里头还没发现,或者他存不存在于体内,大家还一直是个谜。 但是呢,你如果用这个 Z-DNA 啊,去 那个细胞里面调蛋白质呀,你能调出蛋白质来它还真伴着这个 Z-DNA。 但是到现在也不知道它在体内到不到底是伴着 Z-DNA,它如果伴着的话,有 Z-DNA 的话,它有什么样的功能? 到现在还不是很清楚,哎,它有可能就是试管里头一个很奇特的一个现象。 这一个 summarize。 Triple 这个 DNA 它除了形成双链的话,它还形成三链。 还,你还可以再放一个上去,再放一个上去它绕在这儿。 正常的 B-DNA,是这个绿的跟蓝的是 B-DNA,但这红的它可以 像蛇似的爬上去,就在这儿 major group 上爬上去,它通过一个 这边是 Watson-Crick base pairing,这边是 Hoogsteen,它通过 Hoogsteen 的这个 base pair 哪形成那个 triplex,这当年很 hot,在没有 S-RNA 和 CUS9 的时候,这玩意很 hard,大家都想用这个方法来 target 那个 gene-repression。 最有意思的是这个 四链的。 除了双链的,三链的,这 DNA 还可以形成 Quartets。 四个链的,这个东西很有意思,这个东西最早的时候呢。 也是在那个,呃,tube 里头,试管里头发现的,后来啊,不得了。 这东西 contribute to 那个, 有一年的 Nobel Prize,当时那个 telomerase telomere 啊,呃 不是这个,但是跟这个有关,你如果把很多记忆啊 放在一起,它中间有两到三个 linker 的话,你加一点点盐 physiological 的 sodium 跟 potassium,它嘭一下 formed 成这个四链的了。 为什么啊?这四个光链形成一个很 nice 的这个 呃,平面结构啊,然后这个两个平面之间正好能装一个离子。 potassium,而在体内的话,正好100个 million mol 的 potassium,体内的 potassium 正好有100个 million mol,足够 你放100个 million mol 它就形成这个,它不是在这个中间,ok?它是在两个平面中间。 一个 potassium 要 8 个/8 个配体。 这四个提供四个,下面一层提供四个。 有这个 potassium 的情况下,形成非常 nice,这是个 Crytal structure 大家可以看见。 这一层、 这一层就没有了,因为这 8 个 legion,然后这 8 个 legion,这个、 这个有没有,这 8 个 legion 这没有,这 8 个 legion。 而形成非常nice、 非常有序的一个结构,这玩意儿有什么用? 在很多的基因里面,基因的那个 promotor 里面,大家现在已经发现了这个东西了。 最重要的是,在我们的那个每个 cromossomos,我们30多条链。 每条链的最顶端,它必须得保护起来。 他为了有一年得诺贝尔奖,就是 telomere 跟 telomerase。 我们最后面叫 telomere,它是很长很长的一段 repetitive element,它有很多很多的G。 G……什么 ATC,G…… 什么什么什么。 这么样连续地 repeat 几千趟。 为什么?因为它 fold 起来这个样子。 这样的话它不会被 damage。 Otherwise,你好比 hydrolysis,因为这个中间稳定,两边是相对不稳定的呀! 它如果没这个东西,它大面积进来那你就死了呀,是吧。 以前大家发现这个 telomere 的时候,很多人觉得这个 length 啊, 就决定了人的寿命,turns out 不是。 它觉得这个腐蚀……到最后进了你的 gene body 了, 你的寿命就那个,不是这么回事。 telomerase 是干啥的,telomerase 就是 maintain 你这个 telomerase 的 length。 你这个东西每次通过一个 DNA repulication,它这个缩短一点。 因为你每次上去一个 primer,它要短一点,每次上去一个要短一点。 它越来越短,那个但这个 telomerase 这个 N 上面呢,它帮你重新 扩展出去,它用 RNA 作为 template,来延长你这个 telomere。 这个 telomere ,它是 formed 成一个很复杂的结构,这个 unit,basic 的 unit 就是这个 G Quartets。 它一个一个的 G Quartets,这样的话它很难被 nuclears 或者chemical 啊,把它的 end 给腐蚀掉。 ok?就是,大概在四年前的一个,呃…… 医学奖,就给了这个 telomerase 的 discovery。 这个人拿了奖之后就不干正事儿了,就开始研究这个RNA是怎么样形成的了。 就在那个儿,几十亿年前这个 在这个,嗯,打雷的时候有一些东西,它怎么样形成 RNA 的了。 那篇文章我希望大家读一下,然后想一想啊,也向那个在 呃,如果大家对这个文章感兴趣的话,也像这个在我们在蛋白质里头给大家讲过的。 就是,如果是这个五个 base 的话,我能不能 come up with unnatural 的 base。 我能不能用 unnatural 的 backbone,或者什么样的 advantage。 你可以写各种各样的综述也好,Analysis 也好,相对来讲,在 DNA 核酸上做 Chemistry 的人相对比较少,现在在蛋白质上做 Chemistry 的人多的不得了,满、 满世界都是的,ok?everybody。 但是在核酸上相对、 还是相对比较少一点。 呃,我是一个特例。